MRGPRX2 相關細胞模型
發(fā)布時間:2026/04/30分類:技術文章來源:科佰生物
背景
與 Mas 相關的 G 蛋白偶聯(lián)受體（Mas-related G protein-coupled receptor，MRGPR）家族是感覺神經(jīng)系統(tǒng)中的重要組成部分。然而，它們的作用遠不止于瘙癢和疼痛領域，因為這些 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）對免疫細胞的功能有顯著影響。Mrgprs 在各種免疫細胞類型（包括肥大細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞）中均有表達，這凸顯了它們調(diào)節(jié)多種免疫反應的能力。MRGPR 的刺激可以觸發(fā)不同的免疫過程，導致促炎性細胞因子的釋放、免疫細胞的趨化以及免疫細胞激活狀態(tài)的調(diào)節(jié)。已確定的 MRGPRs 的主要機制之一是促進感覺神經(jīng)與免疫細胞之間的相互作用。來自感覺神經(jīng)釋放的神經(jīng)肽可以激活免疫細胞上的 MRGPRs，從而導致在過敏原、刺激物和感染的情況下免疫細胞的募集和激活。抑制 MRGPRs 的藥物用于治療和管理免疫相關疾病的臨床試驗已經(jīng)在進行中，這表明其他一些具有未知免疫調(diào)節(jié)功能的 MRGPRs 也可能成為潛在的治療靶點。
2024年5月，Incyte Corporation 以7.5億美元收購Escient Pharmaceuticals，將其核心資產(chǎn)口服MRGPRX2小分子藥物EP262收入囊中。2025年3月3日，諾華宣布以獲得5500萬美元的預付款和高達7.775億美元的里程碑付款與Kyorin就其發(fā)現(xiàn)的臨床前階段管線MRGPRX2小分子抑制劑KRP-M223及其備用化合物達成全球許可協(xié)議。在自身免疫性疾病與過敏性疾病領域，MRGPRX2正逐漸成為行業(yè)焦點。
MRGPRX2的生物學特性及功能
人MRGPRs共有8個亞型，即MRGPRX1 - X4以及 MRGPRXD - MRGPRXG，其中MRGPRX2 由包含N端在內(nèi)的3個細胞外環(huán)和包含C端在內(nèi)的3個細胞內(nèi)環(huán)共同連接胞膜部分的7次跨膜區(qū)(transmembrane，TM)構成。細胞膜外配體(第一信使)結合在MRGPRX2胞外結構域及相鄰的TMα-螺旋片段區(qū)域時，受體將發(fā)生構象變化，引發(fā)隨后與G蛋白的相互作用，實現(xiàn)胞外信息向胞內(nèi)的傳遞。
MRGPRX2主要分布在人皮膚肥大細胞（mass Cells，MCs）上，介導過敏性疾病發(fā)生。MRGPRX2核心機制在于介導一種非IgE依賴的、即時的肥大細胞活化途徑。該受體能被多種結構多樣的陽離子配體（如神經(jīng)肽、抗菌肽LL-37、人β-防御素（hBDs）、奧曲肽14及人工合成的聚合物Compound 48/80等）激活，通過Gαq信號通路觸發(fā)細胞內(nèi)鈣離子快速升高，導致肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、類胰蛋白酶等預合成介質(zhì)，并促進新趨化因子和細胞因子的合成。這一快速反應通路是先天性免疫防御的一部分，直接參與了慢性蕁麻疹、特應性皮炎等疾病的瘙癢、風團形成，以及多種藥物假性過敏反應的病理過程。
MRGPRX2 不僅在疾病方面發(fā)揮著重要作用，在巨噬細胞的生物防御機制中也扮演著重要角色。巨噬細胞是存在于宿主與環(huán)境交界處最常見且具有多種功能的免疫細胞；因此，它們作為感知微生物攻擊的防御性免疫反應細胞發(fā)揮作用。眾所周知，巨噬細胞表達多種受體，包括 MRGPRX2，使它們能夠識別各種病原刺激。由于 hBDs 和 LL-37 這兩種由上皮細胞產(chǎn)生的小陽離子抗菌肽通過 MRGPRX2 誘導巨噬細胞激活，因此由 MRGPRX2 介導的巨噬細胞激活可能有助于巨噬細胞的先天免疫功能。由諸如競爭刺激肽-1（這是一種細菌間通訊的介體）等群體感應肽激活的 MRGPRB2 的激活會抑制細菌生長、防止生物膜形成，并通過招募中性粒細胞有效地消滅細菌。通過 MRGPRX2 誘導的局部巨噬細胞激活在消除皮膚的細菌感染、促進愈合和防止再次感染方面發(fā)揮著作用。MRGPRX2 被認為在上述疾病中發(fā)揮著重要作用，其機制是通過引發(fā)神經(jīng)源性炎癥實現(xiàn)的，因此，MRGPRX2 抑制劑有望改善這些疾病。MRGPRX2 抑制劑可分為三類：（1）直接抑制 MRGPRX2，（2）抑制 MRGPRX2 下游信號通路，（3）其他作用機制。
MRGPRX2的細胞模型
MRGPRX2和多種疾病密切相關，如肥大細胞增多癥、慢性蕁麻疹（Chronic Urticaria）、特應性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）、過敏性接觸性皮炎（ACD）、藥物過敏、非組胺性瘙癢（Non-histamine pruritus）、過敏性哮喘（Allergic Asthma）、紅斑痤瘡和過敏性鼻炎等。但目前并無已上市的MRGPRX2類藥物。其中，進展最快的候選藥物EVO-756已在成人慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中公布了積極的2期試驗數(shù)據(jù)。部分MRGPRX2靶點藥物研發(fā)進展如下：
為了助力MRGPRX2靶點藥物的研發(fā)，科佰生物開發(fā)了相關的細胞模型，用于候選藥物早期機理研究。部分結果如下：
MRGPRX2 β-Arrestin CHO CBP71585
Figure 3. Dose Response of Agonists in MRGPRX2 β-Arrestin CHO(C14) .
Figure 4. Inhibition of Cortistatin-14 induced Activity in MRGPRX2 β-Arrestin CHO(C14).
Figure 5. HTRF IP-One Assay with MRGPRX2 Gα15 HEK293(C7).
Figure 6. HTRF IP-One Assay with MRGPRX2 Gα15 HEK293(C7).
Figure 7. HTRF IP-One Assay with MRGPRX2 Gα15 HEK293(C7).
